Réponse humorale après infection à SARS-CoV-2 des patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique en comparaison à celle de sujets sains : analyse des données des cohortes COVID-RIC2 et COVID-BIOTOUL

Introduction L'immunosuppression sévère est un des facteurs de risque de sévérité de la COVID-19. Les patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique (RIC) exposés au rituximab et aux corticoïdes à forte dose sont à plus haut risque de forme sévère de COVID-19 et ont une moins bonne réponse humorale aux vaccins de la COVID-19. Peu de données sont disponibles sur la réponse humorale après infection chez les patients atteints de RIC et l'impact éventuel des traitements sur cette immunisation. L'objectif de ce travail était de comparer la réponse humorale post infection à COVID-19 chez les patients atteints de RIC par rapport à celle d'une population témoin non immunodéprimée. Patients et méthodes Cas : tous les patients suivis en consultation pour une polyarthrite rhumatoïde (PR) ou une spondyloarthrite (SpA) dans 16 centres français ont été invités à participer à l'étude COVID-RIC et ont bénéficié d'une sérologie systématique SARS-CoV2. Les patients ayant une sérologie positive ont été sélectionnés pour participer à la cohorte COVID-RIC2 et inclus entre mars et octobre 2021. Témoins : les soignants du CHU de Toulouse ont été invités à réaliser une sérologie systématique SARS-CoV2 en juillet 2020. Ceux dont la sérologie était positive étaient inclus la cohorte COVID-BIOTOUL pour un suivi sérologique trimestriel. Les sujets de COVID-BIOTOUL ont été appariés 1 :1 aux patients de COVID-RIC2 sur l'âge, le sexe et le délai entre la date de survenue de l'infection COVID-19 et le prélèvement biologique. Dosages sérologiques : un dosage des immunoglobines totales (Igtot) dirigées contre la protéine S du SARS-CoV2 a été réalisé dans le laboratoire de virologie du CHU de Toulouse. Analyses : les taux médians d'Igtot ont été comparés par un test de Wilcoxon. Résultats 93 patients ont été inclus dans chaque groupe (âge moyen 49 ans, délai médian entre l'infection et le prélèvement : 150 jours). Dans le groupe COVID-RIC2, 46 patients avaient une PR (89 % de femmes, DAS28-CRP moyen : 2,97), et 47 une SpA (61 % de femmes, ASDAS-CRP moyen : 2,36). Le taux d'Igtot était comparable entre les groupes (taux médian chez les RIC : 155BAU [EIQ : 7–376] versus 120BAU [EIQ : 35–320], p = 0,6). Il n'y avait pas de différence de taux d'Igtot après stratification sur l'âge, le sexe, le type de RIC ou le délai après infection. Les 14 patients RIC ayant eu une forme sévère de COVID-19 (nécessité d'une oxygénothérapie) avaient des taux d'Igtot plus élevés (taux médian chez les 14 RIC avec COVID sévère : 374,7 BAU [EIQ : 155,3–916,8) versus 122,1 [EIQ : 6,6–304,7], p < 0,01). Parmi les patients RIC, seuls 2 avaient reçu du rituximab et 3 de l'abatacept et leur taux d'Igtot étaient très faibles (taux médians chez les patients sous rituximab : 3,5 BAU [EIQ : 0,0 ;6,9], sous abatacept : 5,7BAU [EIQ :2,6–187,4]). Les autres traitements (csDMARDs, tsDMARDs et autres bDMARDs) n'avaient pas d'effet sur les taux d'Igtot chez les patients RIC en comparaison aux témoins. Conclusion Les patients atteints de RIC ont une réponse humorale comparable aux témoins sains après une infection à COVID-19. La sévérité des symptômes était associée à de plus forts taux d'Igtot chez les patients atteints de RIC. Les traitements de fond en dehors des traitements par rituximab et abatacept ne semblaient pas avoir d'influence sur la réponse humorale.

Modelling the end of a Zero-COVID strategy using nirmatrelvir/ritonavir, vaccination and NPIs in Wallis and Futuna

Background: Ending Zero-COVID is challenging, particularly when vaccine coverage is low. Considering Wallis and Futuna, a French Zero-COVID territory affected by reluctance to vaccination, low immunity and high levels of comorbidities, we investigate how targeted use of nirmatrelvir/ritonavir (brand name Paxlovid) can complement vaccination and non-pharmaceutical interventions (NPIs), and mitigate the epidemic rebound expected when Zero-COVID ends.

PRESCRIBING RITUXIMAB in PATIENTS with AUTO-IMMUNE DISEASES and ACQUIRED HYPOGAMMAGLOBULINEMIA: DESCRIPTION of the RISK of SEVERE INFECTION in 121 PATIENTS before the SARS-COV2 ERA

Background: Rituximab (RTX) induces rapid, usually complete and prolonged depletion of circulating B cells, and also hypogammaglobulinemia in some patients. There are limited data regarding the risk of severe infection events (SIE) when initiating or continuing rituximab in patients with acquired hypogammaglob-ulinemia, especially in patients suffering from autoimmune diseases (ADs) other than rheumatoid arthritis (RA) (1). Objectives: To describe the risk of severe infectious events (SIE) following initiation (rituximab-naïve patients [RNP]) or continuation of RTX therapy (rituxi-mab-continuing patients [RCP]) in patients suffering from severe ADs other than RA and acquired hypogammaglobulinemia. Methods: We conducted a single-center retrospective cohort study at the University Hospital of Toulouse (France) between 2010 and 2018. Patients were included if they had received at least one dose of RTX in the year following the evidence of hypogammaglobulinemia (defned as gammaglobulins [GG]≤ 6g/L on serum protein electrophoresis) in the setting of ADs other than RA. The primary outcome was the occurrence of a SIE within 2 years after the date of frst RTX infusion (T0) prescribed after the evidence of hypogammaglobulinemia. SIE were infections either fatal or requiring hospitalization. Results: We included 121 patients (37 RNP and 84 RCP): 48 had ANCA-as-sociated vasculitis (AAV), 48 multiple sclerosis (MS, n=41) or neuromyeli-tis optica (NMO, n=7), and 21 another severe AD. RTX was prescribed as induction therapy in 39 patients and as maintenance therapy in 82;112/121 patients were followed for 2 years. Mean GG level were 5.5 g/L (IQ25-75 4.6-5.7) at T0, 5.5 g/L (IQ25-75 5-6.4) at one year, 5.7g/L (IQ25-75 4.8-6.1) at two years and 8 patients had a decrease of their GG level below 4g/L. Ten patients received immunoglobulin replacement therapy (IGRT) mostly after infection (n=6). Twenty-six patients (23.2%) had at least one SIE during follow-up: 12.8 % in the MS/NMO group with a 2-year incidence at 6.9 (3.1-15.3) per 100 person-years, 29.5 % in the AAV group with a 2-year incidence at 18.3 (9.3-20.1) per 100 person-years, 33.3 % in the 'other ADs' group with a 2-year incidence at 22.2 (10.6-46.5) per 100 person-years. Infection was opportunistic in 8 patients (33.3%) and 4 died from SIE. Risk factors of SIE at T0 were male gender (61.5% vs. 39.5% p<0.05), lung disease (65.4% vs. 37.2% p=0.01), renal failure (59.1% vs. 28.6% p=0.01), a higher Charl-son comorbidity index (p=0.001), a previous treatment by cyclophospha-mide (53.8% vs. 30.2%;p=0.03), ≥ 5 mg/d prednisone (69.2% vs. 33.7%, p=0.003), lack of pneumococcal vaccination (61.5% vs 31.4%, p=0.01). GG level was 5.3 g/l [4.1-5.6] in the 'SIE' group vs 5.6 g/l [4.8-5.8] in the 'no SIE' group (p=0.04). Incidence of SIE was 46% and 20.2% among patients with GG< 4 g/L or GG≥ 4 g/L, respectively (p=0.07). No multivariable analysis provided reliable results. Conclusion: Our study provides useful information for clinicians considering initiating or continuing rituximab therapy in patients with acquired hypogammaglob-ulinemia before Sars-Cov2 era. Prospective studies are necessary to improve the knowledge on outcome of patients treated by rituximab despite low immu-noglobulins levels. Prophylactic IGRT may be appropriate in higher risk patients, especially if the GG level is below 4 G/L.

COVID-19 convalescent plasma for hospitalized COVID-19 patients not requiring assisted ventilation. A randomized controlled trial

Background: The efficacy of COVID-19 convalescent plasma (CCP) as passive immunotherapy in hospitalized COVID-19 patients remains uncertain. The transfusion of a large volume of high titre CCP in recently hospitalized patients may be beneficial. Aims: To evaluate the ability CCP transfusion to improve early outcome in patients with moderate to severe COVID-19 pneumonia. Methods: The CORIPLASM study was a multicentric, open-label, Bayesian randomized, adaptive, phase 2/3 clinical trial, nested within the CORIMUNO-19 cohort, to test a superiority hypothesis. Patients 18 years or older hospitalized with COVID-19 in 14 French centers, requiring at least 3 L/min of oxygen but without mechanic ventilation assistance and a WHO Clinical progression scale [CPS, 1 to 10] of 4 or 5 were enrolled. Patients were randomly assigned (1:1) via a web-based system, according to a randomization list stratified on center, to receive usual care plus 4 units of CCP (2 units/day over 2 days) (CCP group) or usual care alone (usual care group) on day 1 and 2 post-enrollment. Primary outcomes were the proportion of patients withWHO CPS greater than 5 on the 10-point scale on day 4 and survival without ventilation or additional immunomodulatory treatment by day 14. Results: One hundred and twenty patients were recruited from April 16th 2020 and April 21th 2021 and randomly assigned to the CCP group (n = 60) and to the usual care group (n = 60) and followed up for 28 days. Immunosuppressed patients comprised 43% (26/60) and 50% (30/60) of patients in the CCP and usual care groups, respectively. Median time from symptoms onset to randomization (days) was 7.0 [interquartile range (IQR): 5.0-9.0] in the CCP group and 7.0 [IQR: 4.0- 8.5] in the usual care group. Thirteen (22%) patients in the CCP group had a WHO CPS greater than 5 at day 4 versus 8 (13%) in the usual care group (adjusted odds ratio (OR): 1.88 [95% CI: 0.71 to 5.24]. By day 14, 19 (31.6%) patients in the CCP and 20 (33.3%) patients in the usual care group had needed ventilation, additional immunomodulatory treatment or had died (adjusted HR: 1.04 [95% CI: 0.55 to 1.97]). The cumulative incidence of death was 3 (5%) in the CCP group and 8 (13%) in the usual care group at day 14 (adjusted HR: 0.40 [95% CI: 0.10 to 1.53]), and 7 (12%) in the CCP group and 12 (20%) in the usual care group at day 28 (adjusted HR: 0.51 [95% CI: 0.20 to 1.32]). Frequency of severe adverse events did not differ significantly between both treatment arms. Subgroup analysis revealed that mortality at day 28 was mostly observed in the immunosuppressed patients (15/56 vs. 4/64) and that CCP was associated with less mortality in these patients (4/26 in the CCP group vs. 11/30 in the usual care group)(HR: 0.36 [95% CI: 0.14-0.97]). Summary/Conclusions: CCP treatment did not improve early outcome in patients with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia. CCP-associated early respiratory worsening as well as CCP-associated reduced D14 and D28 mortality were observed, while not reaching statistical significance. CCP treatment was associated with reduced D28 mortality in immunosuppressed patients.

Description du risque infectieux chez les patients avec hypogammaglobulinémie acquise dans le cadre d'une maladie auto-immune et initiant ou poursuivant un traitement par rituximab

Le rituximab (RTX) induit une déplétion rapide, généralement complète et prolongée des cellules B circulantes. Une hypogammaglobulinémie survient sous traitement incluant du RTX chez certains patients. Il existe peu de données concernant le risque d'événements infectieux graves (EIG) lorsque l'on choisit d'initier ou de poursuivre le rituximab alors qu'une hypogammaglobulinémie secondaire au traitement d'une maladie auto-immune (MAI) (autre que la polyarthrite rhumatoïde (PR)) a été diagnostiquée. Cette étude s'est déroulée avant l'ère du SARS-CoV-2. L'objectif de notre étude était de décrire le risque d'EIG après l'initiation (patients « naïfs ») ou la poursuite du traitement par RTX (patients "pré-traités") chez des patients avec hypogammaglobulinémie acquise au cours du traitement d'une MAI autre que la PR. Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective monocentrique au CHU de Toulouse (France) entre 2010 et 2018. Les patients ont été inclus s'ils avaient reçu au moins une dose de RTX dans l'année suivant la mise en évidence d'une hypogammaglobulinémie dans le cadre d'une MAI autre que la PR. L'hypogammaglobulinémie était définie par un taux de gammaglobulines [GG] ≤ 6 g/L à l'électrophorèse des protéines sériques. Le critère de jugement principal était la survenue d'un EIG dans les 2 ans suivant la date de la première perfusion de RTX (T0) prescrite après la mise en évidence de l'hypogammaglobulinémie. Les EIG étaient définis comme des infections fatales ou ayant nécessité une hospitalisation. Nous avons inclus 121 patients 37 « naïfs » et 84 pré- traités ») : 48 avaient une vascularite associée aux ANCA (VAA), 48 une maladie démyélinisante du système nerveux central (sclérose en plaques (SEP), n = 41) ou une neuromyélite optique (NMO), n = 7), et 21 une autre MAI sévère [pemphigus ou pemphigoïde bulleuse (n = 7), purpura thrombocytopénique immunologique (n = 4), cryoglobulinémie (n = 2), polychondrite atrophiante (n = 2), syndrome de Sjögren (n = 2), vascularite inclassée (n = 2), connectivite mixte (n = 1), dermatopolymyosite (n = 1), anémie hémolytique auto immune (n = 1), neuropathie anti-MAG (n = 1), polyradiculonévrite (n = 1), périartérite noueuse (n = 1)]. Le RTX a été prescrit comme traitement d'induction chez 39 patients et comme traitement d'entretien chez 82 ;112/121 patients ont été suivis pendant 2 ans. Le taux moyen de GG était de 5,5 g/L (IQ25–75 4,6–5,7) à T0, 5,5 g/L (IQ25–75 5–6,4) à un an, 5,7 g/L (IQ25–75 4,8–6,1) à deux ans et 8 patients ont eu une diminution de leur taux de GG en dessous de 4 g/L. Dix patients ont reçu un traitement par immunoglobulines substitutives, principalement après une infection (n = 6). Vingt-six patients (21,5 %) ont eu au moins un EIG au cours du suivi : 12,7 % dans le groupe SEP/NMO soit une incidence de (6,83,1–15,2) pour 100 personnes-années (PA), 27,6 % dans le groupe VAA soit 17,1(9,9–29,4) pour 100 PA, 30,6 % dans le groupe « autres MAI » soit une incidence de 20,9(9,9–42,8) pour 100 PA. L'infection était opportuniste chez 8 patients(30,8 %) et 4 sont décédés des suites d'un EIG. Les facteurs de risque d'EIG à T0 étaient le sexe masculin (61,5 % contre 39,5 % p < 0,05), une maladie pulmonaire (65,4 % contre 37,2 % p = 0,01), une insuffisance rénale (59,1 % contre 28,6 % p = 0,01), un indice de comorbidité de Charlson plus élevé (p = 0,001), un traitement antérieur par cyclophosphamide (53,8 % vs 30,2 % ;p = 0,03), une corticothérapie concomitante (≥ 5 mg/j de prednisone) (69,2 % vs 33,7 %, p = 0,003), une absence de vaccination antipneumococcique6 (1,5 % vs 31,4 %, p = 0,01). Le taux de GG à T0 était de 5,3 g/l [4,1–5,6] dans le groupe "EIG" contre 5,6 g/l [4,8–5,8] dans le groupe "Sans EIG" (p = 0,04). L'incidence des EIG était respectivement de 46 % et 20,2 % chez les patients ayant un taux de GG < 4 g/l ou ≥ 4 g/l. Aucune analyse multivariée n'a pu fournir de résultats fiables. Notre étude fournit des informati ns importantes en pratique clinique sur le risque infectieux encouru par les patients souffrant d'une maladie auto-immune sévère ayant une hypogammaglobulinémie acquise et chez qui le clinicien envisage d'initier ou de poursuivre un traitement par rituximab. Des études prospectives sont nécessaires afin d'améliorer les connaissances et d'identifier les facteurs de risque indépendants au sein de cette population immunodéprimée. La vaccination antipneumococcique est fortement recommandée et un traitement substitutif par immunoglobulines semble se justifier en prévention primaire chez les patients à haut risque, particulièrement si l'hypogammaglobulinémie est < 4 g/L. (French) [ FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. 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Immunogénicité d'une vaccination antirabique préexposition en deux injections intramusculaires

Introduction La prophylaxie pré-exposition (PrEP) contre la rage en vigueur en France nécessite trois injections intramusculaires (IM) de vaccin à J0, J7 et J21 rendant ce schéma vaccinal long, coûteux et restrictif. Selon les dernières recommandations de l'OMS (2018), la PrEP pourrait être raccourcie en deux injections IM ou quatre injections intradermiques (ID) à sept jours d'intervalle. L'immunogénicité de ces schémas raccourcis n'ayant été évaluée principalement qu'à court terme, notre objectif était d'évaluer l'immunogénicité à long terme de deux administrations IM du vaccin antirabique. Matériels et méthodes En mars 2019, 228 étudiants vétérinaires ont reçu ce schéma raccourci de PrEP dans notre centre de vaccination et ont été invités à réaliser une sérologie RABV par Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test (RFFIT) un an plus tard. La sérologie initialement prévue à un an en mars 2020 a toutefois été reportée en mars 2021 en raison de la pandémie de COVID-19. Pour les besoins de cette étude, nous avons recueilli les résultats de cette sérologie RABV. Les étudiants étaient considérés comme protégés contre le RABV si leurs sérums titrés étaient ≥ 0,5 UI/ml. Cette étude de cohorte rétrospective a été approuvée par un comité d'éthique (RnIPH 2021-89). Résultats Parmi les 228 étudiants, 67 ont été perdus de vue et deux ont été exclus car ils avaient reçu une troisième dose de vaccin. Finalement, 159 étudiants ont été inclus (69,7 %). L'âge médian était de 23,5 ans (fourchette 21-32) et 82 % étaient des femmes. Les résultats sérologiques ont montré que 130/159 (81,7 %) des étudiants échantillonnés présentaient un taux d'anticorps supérieur au seuil recommandé de 0,5 UI/ml, tandis que 29/159 (18,2 %) avaient un taux d'anticorps < 0,5 UI/ml. Il a été conseillé à ces 29 étudiants de recevoir un rappel du vaccin antirabique par voie IM et d'effectuer une sérologie RABV un mois après afin de s'assurer d'une immunité satisfaisante. Jusqu'à présent, les sérums des 10 étudiants qui l'ont fait ont atteint un taux d'anticorps > 4 UI/mL. Conclusion Dans cette enquête rétrospective, il apparaît que le schéma IM à deux doses a une bonne immunogénicité à deux ans et est approprié pour la PrEP contre la rage chez les personnes en bonne santé exposées professionnellement au RABV, à condition qu'elles reçoivent une dose de rappel en cas d'exposition. Aucun lien d'intérêt

Évolution des patients à très haut risque ayant reçu du Sotrovimab pour un COVID-19 Omicron léger à modéré dans la cohorte ANRS 0003S CoCoPrev

Introduction Avant l'ère du variant Omicron, il a été montré que les anticorps neutralisants du SARS-CoV-2 casirivimab/imdevimab et sotrovimab réduisaient le risque d'hospitalisation pour les patients atteints de COVID-19 léger à modéré et à haut risque de progression vers une maladie grave. Leur efficacité chez les patients infectés par le variant Omicron reste inconnue. Notre objectif était d'évaluer l'évolution clinique et virologique des patients infectés par Omicron ayant ont reçu du sotrovimab. Matériels et méthodes Dans cette étude de cohorte prospective multicentrique (ClinicalTrials.gov : NCT04885452), les patients à haut risque de maladie grave présentant un COVID-19 Omicron léger à modéré ont été traités par sotrovimab (500 mg IV), et ceux atteints de COVID-19 Delta ont reçu casirivimab/imdevimab (600/600 mg ou 1200/1200 mg IV). Les caractéristiques à l'inclusion, les résultats cliniques et virologiques recueillis sept jours après l'administration du traitement ont été comparés. Des modèles à effets mixtes ont été utilisés pour estimer la dynamique du cycle threshold (Ct) du gène N évalué par PCR. Résultats Respectivement 68 et 112 patients traités pour COVID-19 Omicron ou Delta ont été analysés. L'âge médian était de 54 ans (Q1-Q3 42-67), 18/180 (10 %) avaient > 80 ans. Tous avaient des facteurs de risque de COVID-19 sévère, 78 % étaient immunodéprimés (141/180). Quarante et un pour cent (74/180) étaient non ou partiellement vaccinés. Tous présentaient un COVID-19 légèr à modéré, avec une médiane de 3 jours de symptômes (Q1-Q3 2-4). Parmi les patients pour lesquels des données étaient disponibles au 7èmejour post-administration, respectivement 3/56 (5 %) et 10/111 (9 %) patients ayant reçu du sotrovimab pour le COVID-19 Omicron et du casirivimab/imdevimab pour le COVID-19 Delta ont été hospitalisés, et aucun n'est mort. Respectivement 36/56 (69 %) et 95/111 (88 %) ont rapporté une amélioration des symptômes. La pente des valeurs de Ct, ajustées sur l'immunodépression, était plus faible chez les patients atteints de COVID-19 Omicron (n=20) après sotrovimab que chez les patients atteints de COVID-19 delta (n=32) après casirivimab/imdevimab (p=0,002). Cette pente était également significativement plus faible chez les patients immunodéprimés traités par sotrovimab ou casirivimab/imdevimab que chez les non immunodéprimés. Conclusion Dans cette étude de cohorte en vie réelle qui a principalement inclus des patients immunodéprimés, l'administration de sotrovimab chez des patients atteints de COVID-19 Omicron a été associée à un très faible taux d'hospitalisation liée au COVID-19 au jour 7. Les différences de clairance virale suggèrent à la fois des variations physiopathologiques entre Omicron et Delta, et différentes capacités de neutralisation des anticorps. Aucun lien d'intérêt

Clinical characteristics and outcome of hospitalized patients with SARS-CoV-2 infection at Toulouse University hospital (France). Results from the Covid-clinic-Toul cohort.

BACKGROUND: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection has spread worldwide from epicenter of Wuhan, China since December 2019. The aim of our study was to describe the clinical characteristics and outcome of hospitalized patients with SARS-CoV-2 pneumonia at the Toulouse university hospital, France. PATIENTS AND METHODS: We selected the patients included from March 7, 2020 to April 20, 2020 in the retrolective Covid-clinic-Toul cohort that follows all hospitalized patients with SARS-CoV-2 infection at the Toulouse Hospital. Cases were confirmed by real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction. We report demographics, clinical, biological and radiological features, as well as unfavorable outcome at Day 14 after admission (admission in an intensive care unit, mechanical ventilation, death). RESULTS: Among 263 hospitalized patients, the median age was 65 years and 155 (58.9%) were males. Two hundred and twenty-seven patients (86.3%) had at least one comorbidity. The median time from first symptom to hospital admission was 7.0 days (interquartile range: 4-10). On day 14 after admission, 111 patients (42.2%) had been transferred to intensive care unit (ICU), including 50 (19.0%) on Day 1; 61 (23.1%) needed mechanical ventilation and 19 patients (7.2%) had died. Patients admitted to ICU at Day 1 of admission (n=50) were more frequently men (66.0% vs 57.3%), smokers (25.0% vs 7.1%), with obesity (42.0% vs 24.7%) and had a higher mean level of C-reactive protein (median: 110.9mg/L vs 46.2mg/L). CONCLUSION: This cohort provides epidemiological data on SARS-CoV-2 in hospitalized patients in a University hospital in the South of France.